三联抗生素糊剂在牙髓病及牙周病治疗中的应用进展

 牙髓和牙周治疗的首要目标都是尽可能地消除细菌并创造一个抑制微生物生存的局部微环境。相关研究显示，在牙髓治疗期间，单纯的机械预备无法有效地在根管内创建无菌微环境。而在牙周基础治疗阶段，有效地控制牙菌斑、防止病原微生物在患病部位的反复聚集、定植和大量增殖非常重要。依靠生物力学器械的传统技术手段在控制根管内和牙周感染方面有着不容忽视的局限性。因此，作为临床控制根管内和牙周感染辅助手段的抗生素类药物开始显现重要作用。最初，三联抗生素糊剂（TAP）主要由Hoshino及其同事开发出来并发现去除根管内微生物的有效性，后来被广泛应用于控制龋齿患牙的牙本质和感染牙髓中的微生物。

    1.TAP抗菌的作用机制

    1.1甲硝唑

    甲硝唑是硝基咪唑类化合物，具有广谱抗菌活性。甲硝唑对厌氧微生物具有选择性毒性，进入细菌体内后，药物分子中的硝基被某些氧化还原蛋白还原为高活性硝基自由基，能够破坏脱氧核糖核酸（DNA）螺旋结构，从而导致细菌快速死亡。一项分析性研究显示，甲硝唑作为侵袭性牙周炎的非手术治疗辅助性用药可获得更好的临床效果。

    1.2米诺环素

    米诺环素是广谱抗菌药物四环素类药物的成员。它是四环素的半合成衍生物，具有相似的抗菌活性谱，能有效杀灭多种革兰阳性和阴性菌。米诺环素伴随细胞膜的被动扩散穿过细菌外膜，通过主动运输侵入内膜，到达菌体内核糖体的表面并抑制蛋白质合成，最终导致细菌的死亡。由于米诺环素易导致牙齿结构的变色，也有研究将其替换成其他抗生素形成改良TAP。

    1.3环丙沙星

    环丙沙星是合成氟喹诺酮类药物，能够抑制细菌核中的DNA促旋酶等与DNA关联物质，引起DNA的降解，从而产生杀菌作用。环丙沙星对革兰阴性菌具有非常强的抗菌活性，但革兰阳性菌和大多数厌氧菌对环丙沙星有抗药性。因此，环丙沙星通常与甲硝唑合用治疗混合感染，以弥补有限的抗菌谱。此外，环丙沙星虽然可以引起副作用，但在低剂量作用下，该药物在临床中可安全使用。

    2.TAP的临床应用

    2.1用于牙髓再生术

    牙髓再生术指在组织工程学的基础上，利用特定的治疗手段诱导出新生牙髓组织，以代替原有感染病变的牙髓组织。在促进根尖周损伤的愈合、促进牙根发育以及最大程度地保存患牙方面，牙髓再生术比传统方法更具优势。有效的根管消毒是牙髓再生术成功的必要前提。根管系统的感染被认为是由厌氧和兼性厌氧菌等细菌共同导致的混合感染，单一的抗生素治疗可能不足以处理复杂的根管系统感染。因此，抗生素组合是必不可少的。TAP可有效消毒坏死感染的牙髓，并能为重要的组织再生创造一个良好的根管内微环境，在牙髓再生方面的应用已引起诸多学者的关注。

    Lovelace等报道显示，在诱发根尖周组织出血步骤后用TAP消毒根管区域，能高效诱导来自根尖周区域的干细胞积聚到根管空间，这将为后续的牙髓组织再生提供一个良好的基础条件。需指出的是，TAP会对有增殖能力的牙髓细胞和形成矿化基质的顶端乳头细胞造成不良影响，应以最安全的浓度（1mg/mL）使用。近年来，也有学者尝试将TAP中的米诺环素替换为头孢克洛等药物进行预防牙齿结构变色的研究，获得了良好的根管消毒效果。牙根继续发育的同时，降低了发生牙体变色风险。

    2.2用于治疗乳牙根尖周病

    乳牙根尖周病主要是由牙髓感染引发的乳牙根尖周围组织病变。若不及时控制炎症，可能会使患儿乳牙早失，严重者可能影响恒牙胚的发育萌出、患儿进食和身体发育等。有研究发现，与齿科用根管充填材料Vitapex比较，TAP具有更强的抗菌力和渗透性，且刺激性更小，用于乳牙根尖周病患儿，近远期效果更优。因此，可以将生物器械治疗和TAP联合应用来提高乳牙的远期治疗效果。

    2.3用于牙胶尖添加剂

    由于根管系统解剖结构的复杂性和根管预备器械的局限性，临床上很难完全有效地去除感染根管中的微生物。如果在根管充填材料中添加抗菌药物，便能很好地解决上述问题。已有研究证明，在根管充填材料中添加含有甲硝唑的TAP可以提高根管治疗的远期效果。为明确治疗效果，还需深入进行体内研究来观察抗菌及毒性作用。

    2.4用于控制与牙周炎相关的炎性因子

    牙周炎是临床上较为常见的慢性炎症性疾病，由多种致病菌导致，若未能得到妥善治疗，远期将造成牙齿的附着丧失和牙槽骨吸收，最终导致牙齿脱落并可能引起或促进其他全身疾病的发生发展，对人体健康造成严重危害。牙周炎致病菌会刺激患病部位周围组织产生炎症，使大量炎性因子在患病部位周围聚集。

    一项针对盐酸米诺环素缓释剂联合多重抗生素糊剂对牙周炎合并牙髓病变相关炎性因子影响的研究证明，能很好地控制相关炎性因子，牙周状况得以改善。另有研究指出，在对侵袭性牙周炎进行基础治疗的同时，辅助使用甲硝唑等抗生素可以显著提高治疗效果。

    2.5用于牙周牙髓联合病变

    由于牙髓组织和牙周组织之间存在广泛的交通关系，如副根管、根管侧支、根尖孔等微小交通，牙髓病和牙周病必然存在一定联系。致病菌可通过这些微小交通在牙髓组织和牙周组织之间侵袭，二者可能互为致病因素或者产生相互促进关系，最终造成牙周牙髓联合病变。相关研究显示，运用根管治疗联合牙周系统治疗，并在牙周袋中辅助性的放置四环素、甲硝唑等抗生素敷料的方法对100例牙周牙髓联合病变的患者效果良好。目前还没有实验研究将TAP直接用于牙周牙髓联合病变，需对TAP用于该病的可能性作一系统性研究和总结。

    3.TAP的不足

    3.1牙齿结构变色

    现有的冲洗技术并不能完全去除根管内的抗生素敷料，残留物会以结晶等形式黏附于根管内表面或者进入牙本质小管，造成牙齿结构变色。有文献显示，牙齿结构变色是由TAP中米诺环素引起。在一项国外研究中，米诺环素被替换成阿莫西林来避免牙齿变色。而Miller等为消除由米诺环素引起的牙齿变色，进行了根管内部漂白的研究，结果显示效果良好。值得注意的是，在美学区域应谨慎使用TAP或使用改良药物。

    3.2抗生素糊剂的去除

    根管治疗需要用牙胶尖将根管严密充填，因此在根管系统内应用TAP需要考虑的另一个问题就是如何彻底去除这种糊剂。TAP中米诺环素通过螯合作用与牙齿中的钙离子结合，而现有的根管冲洗技术无法进行有效去除，残留的TAP可能导致根管无法严密充填，影响远期治疗效果。因此，需要进一步的研究来评估根管内用药时间对牙齿的变色程度和去除效率的影响。

    4.结语

    有效去除患病部位微生物及各种毒力因子是牙髓病和牙周病治疗成功的关键。生物力学器械预备根管和去除牙周袋内的牙菌斑虽然是牙髓治疗和牙周治疗中的关键步骤，却不能保证在复杂的患病部位有效创建无菌的局部微环境。牙髓血运重建是近年来的热点，成功的基础是良好的根管内微生态环境，组合抗生素的应用很大程度上提升了上述治疗方法的远期效果。需要注意的是，由TAP导致的耐药细菌菌株的变异和牙齿变色仍是不可忽视的缺点。尽管如此，在根管消毒灭菌和牙髓再生以及血运重建等案例中，TAP依然是一种成功的抗生素组合，有望在牙周炎和牙周牙髓联合病变治疗等方面取得成功。

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