药物相关性颌骨坏死的研究进展

1983年，Nixon教授在一篇综述文章中最早对骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）进行了描述，并认为骨坏死最早是由爱丁堡大学的JamesRussell教授在1794年描述感染性骨坏死时提出的，但随着研究的深入，到20世纪初，人们才认识到无菌条件下也可引起骨坏死。近期研究认为骨坏死主要原因是缺血性坏死或无菌性坏死引起的病变区血液供应受阻。

    2003年，双磷酸盐相关性颌骨坏死（bisphosphonate－related osteonecrosis of the jaw，BRONJ）由Marx医生首次提及，后引起广大学者关注，双磷酸盐的治疗靶点和产生骨坏死副作用的靶点都是破骨细胞。双磷酸盐类药物（bisphosphonates，BPs）通过作用于破骨细胞抑制血管形成，同时抑制骨的吸收，被广泛应用于恶性肿瘤骨转移、预防和治疗骨质疏松、治疗paget骨病、短期治疗急性高钙血症等病人。本文对BRONJ近年来的相关研究进行综述，为临床医生对此类疾病的诊治提供一定帮助。

    1.定义及命名

    澳大利亚共识指南最早提出BRONJ的定义为“骨暴露持续6周以上者”。2007年，由美国口腔颌面外科医师协会（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）确立的BRONJ诊断标准，BRONJ为：口腔颌面部存在8周未愈合的死骨骨面暴露，且患者正在接受或接受过BPs药物治疗，但无头颈部放疗史。加拿大的一项专家共识指南认为把8周作为一个临床观察期是因为骨暴露软组织的修复需要8周才能完全愈合。2009年AAOMS对该病的定义作了调整：去除“死骨”一词；并建立该病分类中的0期（早期）；其余的定义均无明显变动。

    2014年，AAOMS对该病的定义作了重大修改：颌骨骨质暴露、病变区存在瘘管，持续八周以上，颌骨无放射治疗史或者没有明显的颌骨肿瘤转移疾病者，但无头颈部放疗史或颌骨转移癌病史。较之前定义，2014年取消了“死骨外露”的描述，改为“骨外露或口内、口内外瘘口”，并排除其他癌症颌骨转移的患者。BRONJ有很多命名，如“双膦酸盐诱导的颌骨骨坏死（BIONJ）”和“双膦酸盐相关的颌骨骨坏死（BAONJ）”。

    有些学者着重ONJ的感染因素，应用“双膦酸盐相关颌骨骨髓炎（bisphosphonate－associated osteomyelitis of the jaw，BAOMJ）”或“双膦酸盐相关颌骨骨髓炎（bisphosphonate－related osteomyelitis of the jaw，BROMJ）”，以上这几个命名合并为抗骨吸收药物相关性颌骨骨坏死（anti－resorptive drug－related osteonecrosis of the jaw，ARONJ），究其原因与组织蛋白K抑制剂等有关。

    2014年，美国口腔颌面外科医师协会（AAOMS）将BRONJ修订为与药物相关的颌骨骨坏死（medication－relatedosteonecrosis of the jaw，MRONJ），然而，这个定义仅依靠本病的临床表现，没有组织学依据，也具有一定局限性。

    2.MORNJ的发病率及危险因素

    MORNJ的发生的主要危险因素还是机体本身使用相关药物，当然该病的影响因素很多，如过度肥胖、性别、吸烟、药物剂量及给药方式等因素有关。有文献报道，相较口服药物，静脉给药后生物利用度提高了140倍，而静脉给药ONJ发生率明显高。药物种类不同，发病率不同，帕米磷酸二钠和唑来磷酸更容易发生；MRONJ唑来磷酸的致病力最强，是帕米磷酸二钠的5倍。

    骨坏死的致病率随着BRONJ累积剂量的增加而增加。MORNJ的发生与拔牙密切相关，拔牙史及颌骨小手术史的患者更易罹患该病，其发病率提高了近40倍，约62%ONJ患者有拔牙史。MORNJ发病部位常位于颌骨，究其原因：①牙槽骨生长活跃，BPs影响颌骨的更替周期；②颌骨因牙周炎、拔牙等因素，常暴露于口腔环境中，易受到口腔内细菌感染等；③颌骨由于其部位特殊性，常遭受微创伤。

    骨坏死常发生于下颌骨，可能与下颌骨血供少有关。有学者报道颌骨坏死发生于上颌骨约为22.5%，下颌骨约为73%，上下颌骨同时发生占4.5%。另外，有文献报道，骨性隆突为好发部位，究其原因是此处骨表面较突出，表面黏膜较薄，需要不断进行骨重塑，破骨细胞影响较大。还有很多合并症如吸烟、糖尿病、贫血、化疗、癌症、糖皮质激素应用、免疫基础疾病、系统红斑狼疮、类风湿关节病、脱水等，与ONJ的发生密切相关。MORNJ患病年龄为32～85岁，平均年龄为63～68岁，发生于用药后6个月以后。

    临床实际工作中有些患者无法提供使用药物的名称及剂量，无法对其危险因素进行评估和验证，而这些相关因素在评价患者发病情况是至关重要的，所以临床工作中，要充分了解患者的一般病史、系统病史、用药史（用药类型、剂量、用药途径等），这有助于临床医生对ONJ的致病条件、诊断、分类及治疗进行全面的评估。

    3.MRONJ临床分期及治疗

    关于MRONJ临床分期，2009年，美国口腔颌面外科协会（AAOMS）进行了相关的报道，2014年，继续沿用MRONJ临床分期，并进行修订，将MRONJ分为4期：风险期：无死骨及骨面暴露，无临床症状，无影像学改变；Ⅰ期：骨面暴露，并伴有瘘口，无临床症状，无感染；Ⅱ期：有死骨、瘘管并伴有感染，病变部位疼痛，伴或不伴有溢脓；Ⅲ期：有死骨、瘘管并伴有感染，病变部位疼痛，并伴有瘘管、口鼻腔与上颌窦相通、病理性骨折、下颌骨下缘或窦底骨质溶解破坏等。目前无标准的MRONJ治疗方案，主要包括药物保守治疗和手术治疗。

    2014年，AAOMS指南提出对症治疗的治疗方案：风险期患者进行相关的知识普及；Ⅰ、Ⅱ期患者可采用局部清创、药物冲洗（聚乙烯酮碘溶液）、含漱（0.12%氯己定）、抗感染治疗等；Ⅲ期患者需手术清除死骨，根据坏死范围可行死骨刮治、死骨整块切除等，必要时行游离骨重建颌骨缺损区。药物治疗仅针对病损较轻的患者（风险期及Ⅰ期患者），或者患者由于自身精神或机体无法接受或耐受手术的患者。

    有学者报道药物治疗首选多西环素，而0.12%的氯已定溶液由于其价格低廉、抗菌作用强等优点，常被用作治疗MRONJ的局部抗菌药物。由于MRONJ感染有其独特的特征，如病灶区多种菌群共存、细菌普广泛等，所以用药前应进行药敏实验，对症治疗，对于急性感染患者应使用无耐药性、敏感的抗菌药物，如万古霉素、美罗培南、亚胺培南等。当然，治疗MRONJ最根本的还是要停止使用BPs。

    手术治疗针对于病损较严重患者（Ⅱ、Ⅲ期），主要临床表现为死骨形成并外露，药物无法控制，只能通过手术清除死骨及局部感染坏死组织，其手术要点是将坏死、感染组织完全清除干净，并将周围健康的软组织完全游离覆盖病损区。

    2015年，William等学者对手术治疗进行了归纳：①完善术前影像学检查，术前根据检查结果确定术中的手术切除范围；②将坏死、感染的软、硬组织完全清除直至骨创面有新鲜的血液；③术中充分冲洗，修整尖锐骨边缘；④充分游离周围健康的软组织，完全覆盖病损区，并无张力缝合，2周后拆除缝线；⑤术后适当应用抗生素；⑥有足够骨支撑病损，可作保留部分颌骨的“盔式”截骨；对于清创后无足够骨支撑病损或病理性骨折等患者，根据患者身体条件，选择节段性截骨、血管化或非血管化骨移植；⑦术后病损区软组织完全愈合后，才能行局部或全口义齿的修复。

    MRONJ的治疗目标为控制病情发展，清除病变感染、坏死组织，进而提高患者生存质量，但目前没有完全有效的治疗方法，无论是药物治疗还是手术切除，因此该病的预防成为关键，用药前，对口腔疾病进行筛查并给予治疗，消除感染的因素。用药过程中，建议患者养成良好的口腔卫生习惯，进行合理的口腔保健等举措。慎重并合理选择BPs，包括药物的种类、剂量、疗程等。

    4.总结

    目前临床上MRONJ的发生率很低，但是MRONJ发病后会出现严重并发症，如颌骨坏死、溢脓、骨折等，严重影响患者生存质量，同时，MRONJ发病机制尚不明确，对于该病的诊治尚存在诸多困难，如何做到早预防、早发现、早诊断、早治疗是治疗此病的重点，因此，近几年对MRONJ的研究引起了广大临床医生的关注。本文通过总结近几年关于MRONJ的文献回顾，并对我院此类疾病的临床特点进行总结，为该病的诊治提供临床医学依据。

河南五德利医疗器械有限公司是在原海跃河南办事处的基础上发展而来，经过多年的发展，海跃品牌确立了行业品优价美的口碑，品牌得到越来越多客户的认可与支持，为了给更多的客户提供更好的服务，公司创立之初秉持以客户为中心，客户的满意是我们永远的追求，公司员工都是在行业深耕多年乃至十年以上的行业精英组成，公司成立之初就和国内外一批优秀的企业达成战略合作，在公司理念诚信，感恩，五利共赢，德行天下思想指导下广交天下朋友，为所有的客户朋友实现互利共赢而贡献自己的绵薄之力。