龈沟液成分及含量变化与糖尿病及心血管疾病的关系

越来越多的研究证实了牙周病与多种全身系统性疾病有关，其中与糖尿病、心血管疾病之间关系是近些年的重点研究方向。龈沟液（gingival crevicular fluid，GCF）是指通过沟内上皮和结合上皮由牙龈结缔组织渗入到龈沟内的液体，是一种血清渗出物，正常情况下少量存在。当出现炎症的时候，龈沟液量增加。龈沟液的成分包括酶、细胞因子等炎症的标志物在牙周病病程中起到了重要作用。当机体受到糖尿病、心血管疾病的影响时，龈沟液量及成分也会随之发生变化。

    1.炎症因子

    1.1肿瘤坏死因子-α

    肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）是一种发挥致炎作用的细胞因子，当其过度表达时，会引起自身免疫疾病和慢性炎症。以往的研究表明：牙周致病菌产生的脂多糖刺激机体可以产生TNF-α，加剧炎症，促进菌斑附着、结缔组织破坏和骨丧失。其与IL-1β（interleukin-1β）被认为是牙周病中活性最强的促炎因子。近年发现，牙周病增加了心脑血管疾病的发病风险。

    由牙周病引起的TNF-α含量增加与心脑血管疾病呈明显正相关，其能增加血管通透性、趋化免疫细胞聚集、增加中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附性、促使粒细胞贴壁并游出。在高脂血症患者中，龈沟液内TNF-α含量增加，TNF-α诱导血清甘油三酯、极低密度脂蛋白和胆固醇水平快速升高，与血液中的血清总胆固醇和高密度脂蛋白的比值呈强相关性。但Wytrykowska等在研究中发现，缺血性脑卒中患者与健康对照组相比，虽然其龈沟液TNF-α水平高于对照组，但差异没有统计学意义。

    关于糖尿病与龈沟液内TNF-α的含量，近年来有研究发现，患有Ⅱ型糖尿病患者的龈沟液内TNF-α有显著增加，研究者认为这可能是因为高血糖状态引起全身炎症反应而导致的炎症因子释放。Duarte等的研究也支持这一观点。而Ribeiro等研究发现，Ⅱ型糖尿病患者龈沟液内的TNF-α虽有增高的趋势，但相比对照组仍无显著差异。而与之相反，Mohamed等经过108例样本的研究中发现，糖尿病患者的龈沟液内TNF-α含量反而低于未患病患者。

    在早期的动物模型和体外培养细胞中都发现血浆内TNF-α有抑制胰岛素的行为，Sandeep等认为随着慢性牙周炎的进展，龈沟液和血清中TNF-α的平均浓度升高，会恶化血糖控制。因此，龈沟液内TNF-α与糖尿病的关系有待进一步研究。

    1.2白细胞介素

    白细胞介素（interleukin，IL）是指在白细胞与其他细胞间作用的可溶性分子，在免疫中起重要作用。在牙周病免疫中，多种白细胞介素参与应答。

    1.2.1白细胞介素-1β

    同TNF-α相似，当机体受到脂多糖刺激，细胞产生IL-1，其诱导合成胶原酶和纤溶蛋白酶，降解基质和胶原纤维;其次，能诱导破骨细胞的合成和活化，间接引起骨吸收。其中IL-1β的骨吸收催化作用约是IL-1α的13倍，是体外骨吸收作用中活性最强的促炎因子。牙周病患者局部IL-1β水平升高，与其它促炎因子一同进入血液循环，触发急性期反应物释放，促进细胞活化。进一步导致粘附分子的产生加速血管壁中动脉粥样硬化过程的发展。

    Zhu等的研究发现冠心病患者龈沟液IL-1β水平显著高于未患病对照组。但也有学者提出异议，Lenggogeny等认为冠心病患者和对照组龈沟液IL-1β水平并无显著差异。Wytrykowska等对缺血性脑卒中患者的血清及龈沟液内细胞因子进行了研究，结果显示龈沟液内IL-1β等细胞因子虽高于对照组，但并无显著差异。关于牙周病患者龈沟液IL-1β是否受糖尿病影响，学界持有不同的观点。早期的研究认为不受影响。而另一些研究显示，IL-1β与糖尿病具有显著相关性。

    Atieh等的Meta分析认为患有Ⅱ型糖尿病及慢性牙周炎的个体与患有慢性牙周炎的全身健康个体相比，IL-1β水平显著升高。高血糖可导致牙周破坏的机制尚未完全阐明，但有分析认为，其原因在于糖尿病患者的血糖水平升高，晚期糖基化终产物（AGE）与特定的受体作用，刺激IL-1等细胞因子的产生;且血糖升高也会引起单核细胞过度反应，大量释放炎性因子，来自糖尿病患者的单核细胞在体外比来自非糖尿病对照组的单核细胞产生更多的IL-1β。

    1.2.2白细胞介素-6

    IL-6可由脂多糖、TNF-α、IL-1β等诱导多种细胞分泌，激活中性粒细胞并引导吞噬细胞吞噬。此外，IL-6可能促进了TNF-α的生成释放，间接影响TNF-α的作用。其在牙周炎中的作用机制可能是通过由金属蛋白酶（MMP）和破骨细胞介导的结缔组织和骨骼的组织降解作用、T细胞的激活以及炎症级联的放大作用。在关于高脂血症和细胞因子的研究中，学者发现血清内和龈沟液内IL-6水平与血清总胆固醇和高密度脂蛋白的比值呈正相关，证明了IL-6诱导肝脏产生急性期蛋白，加重炎症反应。此外，IL-6对血小板、纤维蛋白原浓度、凝血具有一定影响，从而促进血液凝固，加重心脑血管疾病。

    关于糖尿病患者的龈沟液内IL-6水平情况，Kardesler等认为显著高于非糖尿病患者，近年的另一项实验也支持了这个观点。但是根据Longo等的研究结果显示GCF中的IL-6与糖尿病没有明显相关性。

    1.2.3白细胞介素-8

    IL-8是另一种有效的中性粒细胞趋化因子，可趋化并激活白细胞释放溶菌酶，进一步推动溶菌效应的发生，引起机体炎症反应。Finoti等对31份已发表的研究做了Meta分析，显示IL-8水平与牙周炎呈强相关性，且牙周炎患者龈沟液IL-8水平明显较健康对照组低。过往有研究显示：糖尿病患者的龈沟液IL-8水平明显低于无糖尿病对照组。但近年的另一项研究的结论与之相反，作者认为糖尿病患者组龈沟液IL-8水平高于对照组。另有学者经过实验发现龈沟液内IL-8水平没有随血糖控制而改变，认为IL-8可能与糖化血红蛋白无相关性。

    1.2.4其他白细胞介素

    Prasad等发现在糖尿病患者龈沟液内的IL-11水平随着血糖的上升而下降，可能是因为其参与反馈调节，具有抑制IL-1、IL-6等炎症因子的功能。除此之外，也有其他报道了龈沟液内IL-12、IL-10、IL-18、IL-33、IL-34可能与糖尿病相关。

    1.3其它

    前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE-2）是花生四烯酸代谢的副产物，是一种重要的促炎介质，促进炎症细胞趋化、诱导基质金属蛋白酶（MMPs）释放、血管扩张和破骨细胞激活，直接或间接地造成牙齿支持组织的丢失。Andriankaja等研究了糖尿病患者龈沟液PGE-2水平，发现其可能与是否患有糖尿病并无关联，此结果与Atieh等的Meta分析结果相同。

    2.酶

    在牙周致病菌的刺激下，龈沟液内会产生不同种类诱导组织破坏的酶，当机体出现全身疾病时，可能会影响这些酶的代谢，同时，龈沟液内酶水平的变化，可能会进一步影响全身情况。

    2.1基质金属蛋白酶

    基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一类蛋白裂解酶，存在于许多细胞中，主要可以水解细胞外基质。在牙周炎中，MMPs的活性可以提示牙周炎症的严重程度，其中，MMP-1、MMP-9、MMP-14、MMP-8以及MMP-13与牙周破坏相关。Costa等测量了患有Ⅱ型糖尿病的牙周炎患者的唾液MMP-8水平，发现糖尿病组中的MMP-8水平显著高于未患糖尿病组，这可能与在牙周破坏期间观察到的胶原分解有关。

    Akcali等对妊娠期糖尿病伴牙龈炎患者进行了检查，发现其龈沟液MMP-8与MMP-9水平显著高于系统健康但患有牙龈炎对照组。与之相反，Karde爧ler等通过对健康人、牙周炎患者与糖尿病患者的对比实验，却得出糖尿病和龈沟液MMP-8的水平无明显相关性。Poston等的研究也支持这一观点，但是，他们还应用了他汀类药物，却发现糖尿病与龈沟液中MMP-1水平升高有关。

    2.2其它

    谷氨酰胺转氨酶（AST）是一种局限于细胞质的酶，在牙周活跃期细胞死亡后释放到GCF。在糖尿病患者的研究中，龈沟液AST阳性位点的硫化物离子活性增加，指示了糖尿病通过AST对牙周破环的影响。弹性蛋白酶是溶酶体颗粒中发现的一种强有力的蛋白水解酶。龈沟液的弹性蛋白酶水平随着实验性牙龈炎的发生而增加，当去除菌斑后可恢复。Correa等对糖尿病患者经牙周治疗后进行对比，发现糖尿病患者的龈沟液弹性蛋白酶活性与对照组无差异，但是经过牙周治疗90d后的弹性蛋白酶活性在糖尿病组显著低于对照组，可能指示了中性粒细胞的持续活化。

    综上所述，龈沟液各成分与多种全身疾病的相互关系尚未明确，但其中的免疫因子与酶的水平与活性可能受系统性疾病的影响，其机制有待进一步研究。

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