破骨细胞及其活性因子在口腔骨破坏疾病中作用的研究进展

骨组织的适应性很强，在不同的环境和条件下，骨组织可通过自我调节来维持骨重建的平衡。在发育过程中，骨重建和骨完整性通常由成骨细胞（osteoblast，OB）进行的成骨活动和破骨细胞（osteoclast，OC）进行的破骨活动来调节。骨稳态主要依靠周期性的骨重建来实现，一旦骨稳态被破坏，将导致一系列骨病的发展。

    骨生成异常增加会导致骨硬化疾病的发生，骨吸收异常增加则会引发相关骨破坏疾病。OC是人体内最为重要的引导骨吸收的细胞，其与牙源性角化囊肿、种植体周围炎及牙周炎等常见的口腔骨破坏疾病的发生及发展关系密切。本文就破骨细胞及其活性因子在常见的口腔骨破坏疾病中作用的研究进展做一综述。

    1.OC的产生

    OC由造血干细胞发育而来，在合适的条件下也可来自于成熟的单核细胞和巨噬细胞。在单核-巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白细胞介素（interleukin，IL）的作用下，OC逐渐发展、分化并融合成多核巨细胞。

    2.影响OC活性的因子

    OC的活化和分化是由M-CSF和核因子-κB受体活化因子（RANK）、核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）和骨保护素（OPG）共同调控的，它们共同调控OC的分化、聚集及功能。在生理条件下，间充质干细胞（MSCs）通过产生主要的破骨细胞因子RANKL和M-CSF来支持OC的发展。而在炎症反应中，MSCs在一定程度上通过分泌抗OC关键因子OPG来抑制OC的形成和活性。

    2.1M-CSF对OC的作用

    M-CSF是诱导OC前体（osteoclast precursors，OCp）和OC增殖与存活的关键组成部分。M-CSF与其同源受体c-Fms的结合为OCp增殖和存活提供所需的信号；此外，M-CSF可导致c-Fms细胞质尾特异性酪氨酸残基的自磷酸化和去磷酸化。有实验证明，缺少MCSF、c-Fms、RANK和RANKL的小鼠不能产生OC，还会引起骨硬化症的发生。

    2.2RANKL对OC的作用

    RANKL是OC形成的经典诱导因子，不论是在正常的还是病理的骨重建状态下，RANKL对于OC的形成、活动和存活都具有极其重要的作用。RANKL信号转导可刺激OCp的分化和融合，形成成熟的OC，在骨中紧密黏附并释放氢离子，酸化骨与OC之间的表面，促进骨吸收。大量有关骨骼疾病动物模型的研究表明，抑制RANKL可明显抑制骨吸收，并可增加皮质骨和松质骨的体积、密度和强度。狄诺塞麦是一种RANKL抑制剂，它通过与RANKL结合并抑制RANKL，从而减少骨吸收，在临床上已应用于治疗类风湿性关节炎及绝经后骨质疏松。

    2.3RANK对OC的作用

    RANK是RANKL惟一的OC受体，RANKL与RANK结合可引起TNF受体相关因子（TRAF）家族蛋白如TRAF6的募集，激活核因子-κB和MAP激酶（mapks）。RANK通过在OC及OCp表面与RANKL结合来发挥促进OC的分化、活化、成熟并抑制OC凋亡的作用。

    2.4OPG对OC的作用

    OPG主要起到假性受体的作用，它通过与RANKL结合从而阻止其单一同源受体RANK的激活，调节配体与信号受体之间的相互作用。OPG一方面能够促进OC的凋亡；另一方面，通过与RANKL结合抑制OC产生、分化和成熟，并促进邻近OB介导的骨形成。OC的活动在一定程度上依赖于RANKL与OPG的相对平衡。

    3.OC在口腔骨破坏疾病中的作用

    3.1牙源性角化囊肿

    牙源性角化囊肿（2017年WHO头颈部肿瘤重新分类后将牙源性角化囊性瘤更名为牙源性角化囊肿）是一种颌骨病变，主要发生在下颌骨。它既可以为单发亦可为多发，多发性囊变是痣样基底细胞癌综合征（nevoid basal cell carcinoma syndrome，NBCCS）的主要症状之一。

    NBCCS通常是多发性侵蚀性损伤，可导致大面积的骨破坏和吸收，并导致严重损伤，甚至颌骨骨折。Wang等将OCp小鼠单核巨噬细胞（RAW264.7）分别与牙源性角化囊肿囊壁中的成纤维细胞以及牙龈组织中的成纤维细胞共同培养，结果显示牙源性角化囊肿共培养体系中OC样细胞数量明显高于牙龈共培养体系。在牙源性角化囊肿共培养体系中OC分化标志物NFATC1的高表达也证实了这一点。这意味着牙源性角化囊肿成纤维细胞可能通过与OCp的相互作用参与骨吸收过程，并增强OC的生成。

    通过调节环氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）和前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2），可增加RANKL的分泌，从而使OC的生成显著增加。据报道，牙源性角化囊肿成纤维细胞中COX-2的上调可增强PGE2的分泌，从而增加RANKL的分泌，可显著增强OC的形成及活性。

    3.2种植体周围炎

    骨稳态是通过高度调控的骨重建来完成的，需要OC、OB以及骨细胞协同完成。此外，免疫系统与骨骼之间密切的相互作用被认为是骨骼完整性的决定因素。种植体周围炎是一种炎症性疾病，影响种植体周围的骨组织和软组织，可能导致支持性牙槽骨丢失。长期的细菌污染和功能过载已被认为是种植体周围炎的主要病因。

    在种植体周围炎中，局部免疫炎症过程与骨重建紊乱有关。在非耦合骨吸收到骨形成过程中，诱导OC生成是一个主要决定因素，最终导致牙槽骨丧失及种植失败。牙种植体的长期稳定性要求其在牙槽骨中的骨结合。种植体周围骨的稳态和机械性能取决于适当的重塑过程，包括OB和OC的协同耦合活动。此外，骨细胞是维持种植体稳定性的关键因素，通过调节骨细胞对机械应力的反应来确保骨结合种植体的适当生理转换。

    大量研究表明，免疫炎症诱导的OC生成是种植体周围炎的主要病理特征，导致骨吸收多于骨生成，最终导致牙槽骨缺失。导致骨吸收的免疫炎症过程的基本机制集中在RANKL上。参与宿主局部反应的细胞会产生多种细胞因子，通过基质细胞和OB诱导RANKL的合成。而且，活化的免疫细胞也可以产生RANKL。

    3.3牙周炎

    牙周炎是由牙菌斑中的微生物所引起的牙周支持组织的慢性感染性疾病，其特征是炎症细胞渗透、结缔组织附着破裂以及与破骨细胞形成有关的牙槽骨丧失，可造成牙槽骨吸收、牙周袋形成和进行性附着丧失，且与全身系统性疾病息息相关。牙周炎是成人最常见的慢性炎症性疾病之一。

    牙周炎基于复杂的炎症反应和可能的遗传易感性因素，RANK/RANKL/OPG信号通路通过参与OC的分化和激活与骨吸收活动密切相关，该信号通路在牙周膜的维持和发展中起重要作用。牙槽骨吸收是由OC引起的，RANKL是OC发育功能的中心调节器。据报道，RANKL mRNA在重度牙周炎患者中的表达水平较中度牙周炎患者和健康人中更高。在大鼠实验性牙周炎期间抑制RANK/RANKL信号传导途径可减少牙槽骨吸收。在牙周病骨吸收病变中，RANKL主要来源于活化的T细胞和B细胞，其他细胞可通过分泌促炎因子间接调节RANKL的表达。

    据报道，IL-1、IL-6和IL-8在牙周炎和牙槽骨吸收中起重要作用，并且是导致炎症的重要因素，它们通过诱导PGE2合成并活化OC来促进骨吸收。Th17细胞和IL-17可通过炎症因子间接作用于OCp，也可直接介导OC的形成，导致骨吸收。体外研究表明，IL-17在功能上上调OCp中RANK的表达，导致对RANKL信号的敏感性增加，致使骨质破坏增加。IL-17亦可促进OC的分化。由于OC分化所需要的信号能由OB提供，而IL-17可促使OB释放这些信号，从而促进OC的分化，导致骨质发生破坏。OPG是牙周膜的重要稳态控制因子，可保护牙骨质，减少牙根吸收。

    另一方面，有研究在比较牙周炎患者与正常人的RANKL和OPG表达水平后发现，牙周炎患者的牙周组织中RANKL为高表达，OPG则相反。通过对大量牙周炎实验模型的研究发现，RANKL表达增加，OPG表达减少，刺激OCp分化为OC，并刺激OC分化和成熟，最终导致牙槽骨吸收。

    4.结语

    OC是人体内最为重要的引导骨吸收的细胞，是在骨质吸收过程中必不可少的一部分。OC生成过多会造成不可逆性的骨损伤，导致一系列骨吸收疾病；其生成过少会导致骨生成相对增多，引起骨硬化疾病。了解其产生过程及影响其活性的因素，可通过调节RANK/RANKL/OPG信号通路来调节骨稳态，更好地预防和治疗骨破坏疾病。

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